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臨床藥理學(xué)論文精品(七篇)
時(shí)間：2022-09-16 15:08:53
序論：寫作是一種深度的自我表達(dá)。它要求我們深入探索自己的思想和情感，挖掘那些隱藏在內(nèi)心深處的真相，好投稿為您帶來(lái)了七篇臨床藥理學(xué)論文范文，愿它們成為您寫作過(guò)程中的靈感催化劑，助力您的創(chuàng)作。
篇(1)
關(guān)鍵詞：危重病人鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛
一、危重病人鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的必要性
1.1危重病人對(duì)鎮(zhèn)靜的需求
近來(lái)，圍術(shù)期危重病人應(yīng)激反應(yīng)及其影響因素已引起人們的重視，這是因?yàn)槲Ｖ夭∪嗽谠\治過(guò)程中常見(jiàn)的焦慮、恐懼和躁動(dòng)等應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程及其臨床調(diào)控程度直接關(guān)系到病Bion和Ledingham對(duì)ICU病人的調(diào)查表明：焦慮和疼痛是其所經(jīng)歷的最常見(jiàn)的不愉快的記憶。對(duì)此類病人給予必要的鎮(zhèn)靜治療可以：①提高病人的舒適程度；②減少病人的應(yīng)激反應(yīng)；③便于進(jìn)行特殊治療操作。鎮(zhèn)靜的指征包括：①機(jī)械通氣；②昏迷病人；③ICU躁動(dòng)綜合征；④誘導(dǎo)睡眠等。
1.2危重病人對(duì)鎮(zhèn)痛的需求
由于傳統(tǒng)觀念以及工作環(huán)境的條件所限，在危重病人的臨床診治過(guò)程中往往強(qiáng)調(diào)治療的安全性和有效性，而對(duì)病人的舒適性重視不夠。然而，此類病人在診治期間的疼痛不適往往引起機(jī)體明顯的病理生理改變，如疼痛可引起①交感神經(jīng)興奮性增高，因此使心率加快，心肌耗氧量增加；②疼痛使胃腸道動(dòng)力減弱，甚至引起胃腸道并發(fā)癥；③疼痛尚可限制咳嗽和深呼吸并加重機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，臨床上在胸部和上腹部手術(shù)的病人時(shí)常遇有不同程度肺不張和缺氧的情況。
在危重病人倡導(dǎo)和進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，除了人道和倫理方面的考慮之外，其臨床意義尚在于：①調(diào)節(jié)減輕應(yīng)激反應(yīng)，降低兒茶酚胺和神經(jīng)肽水平，盡早使組織、心肌氧耗和高交感活性引起的生命重要器官的高負(fù)荷狀態(tài)(這些對(duì)危重病人往往難以耐受)恢復(fù)正常；②改善損傷后的繼發(fā)性分解代謝亢進(jìn)，促進(jìn)機(jī)體有氧合成代謝及創(chuàng)傷愈合，維持免疫功能；⑧減少腹部和胸部手術(shù)后的肺部并發(fā)癥；④促進(jìn)病人早期下床活動(dòng)，減少深部血栓和有關(guān)肺并發(fā)癥和肺梗塞的發(fā)生率。
二、危重病人鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
危重病人病理生理變化復(fù)雜，常常是同時(shí)采用5～10種藥物，由于機(jī)體組織血供下降及生命重要器官功能不同程度受損，藥物的體內(nèi)清除過(guò)程可能發(fā)生改變。此外，此類病人CNS對(duì)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥的敏感性可能增高。許多因素可能影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)以及藥物之間的相互作用。
鎮(zhèn)靜藥尤其是異丙酚、苯二氮革類以及鎮(zhèn)痛藥(通常是阿片類藥)是主要用于危重病人鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的藥物。
2.1異丙酚
近年來(lái)在危重病人采用異丙酚鎮(zhèn)靜日益普及，但在這類病人長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)輸注異丙酚的藥代動(dòng)力學(xué)資料尚不充分。Bailie等在12例ICU病人以2.6mg·kg-1·h-1的速率連續(xù)輸注平均達(dá)86h，并對(duì)其清除參數(shù)進(jìn)行了觀察研究。停止輸注后，血漿異丙酚濃度在初始的10min平均下降50%。其他報(bào)道表明24d連續(xù)用藥后無(wú)快速耐藥或蓄積。然而，異丙酚在危重病人藥代動(dòng)力學(xué)變化特點(diǎn)仍有待進(jìn)一步研究。
2.2苯二氮革類
其中咪唑安定是半衰期較短的苯二氮革類藥，最常用于危重病人的鎮(zhèn)靜。然而，有報(bào)道在高齡病人反復(fù)應(yīng)用咪唑安定可引起清除過(guò)程的延遲和蓄積作用。更進(jìn)一步的研究表明危重病人藥代動(dòng)力學(xué)特征存在較大的個(gè)體差異，表現(xiàn)在①病人對(duì)輸注速率需求方面；②一定水平鎮(zhèn)靜程度的穩(wěn)態(tài)血藥濃度；③有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)等。在一些危重病人長(zhǎng)時(shí)間鎮(zhèn)靜后咪唑安定的蓄積作用的觀察包括感染性休克、低心排、低蛋白血癥、腎臟及多器官功能衰竭，以及腹部大手術(shù)后病人。這種蓄積現(xiàn)象可能的解釋為：由于咪唑安定具有非常高的肝臟排泄指數(shù)，而肝血流的下降造成該藥一定程度的蓄積。
2.3阿片類鎮(zhèn)痛藥
靜脈嗎啡是ICU病人常用的藥物，但在危重病人嗎啡的體內(nèi)清除過(guò)程可能發(fā)生明顯的改變。Macnab等對(duì)休克病人的觀察表明嗎啡的清除半衰期明顯延遲(為13h)，而非休克病人僅為6h。在危重病人常見(jiàn)的因素(如肝血流減少、感染性休克、高齡、近期手術(shù)、低蛋白血癥、肝外代謝途徑即胃腸道排泄減慢)均可能影響嗎啡的藥代動(dòng)力學(xué)特性。在危重病人硬膜外嗎啡或芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)尚有待進(jìn)一步研究。
三、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物選擇原則和特點(diǎn)
用藥原則應(yīng)根據(jù)不同疾患的危重病人鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的特點(diǎn)選擇用藥(如呼吸衰竭行機(jī)械通氣病人、心臟手術(shù)后病人、肝腎功能不全病人、中樞神經(jīng)損害病人、創(chuàng)傷病人等)。此外，應(yīng)考慮藥物作用的維持時(shí)間，根據(jù)單次靜脈注射后藥物作用維持時(shí)間的不同，可將鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物分為超短效(作用時(shí)間<5min，如異丙酚)，短效(<15min，如咪唑安定、阿芬太尼)，中效(<30min，如chlormethiazole)和長(zhǎng)效(>30min，如安定、嗎啡和度冷丁等)。應(yīng)強(qiáng)調(diào)在一些病人，藥物的作用時(shí)間可能明顯延長(zhǎng)。各類藥物在危重病人的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療中有其相應(yīng)的適應(yīng)證。對(duì)于數(shù)天之久的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，可采用長(zhǎng)效藥物，而在最后的24h改為超短效藥物以便長(zhǎng)效藥物的預(yù)期從體內(nèi)清除。
可在采用長(zhǎng)效藥物后根據(jù)臨床需要酌情采用拮抗藥，然而，在危重病人采用阿片受體拮抗藥納洛酮可因疼痛、體內(nèi)兒茶酚胺大量釋放導(dǎo)致病人心血管功能紊亂，甚至致命的心律失常。采用苯二氮革類受體拮抗藥氟嗎澤尼(flumazenil)較為安全，其適應(yīng)證包括：①機(jī)械通氣需脫機(jī)的病人；②單純苯二氮革類藥物過(guò)量；③腦亡測(cè)試；④昏迷的臨床診斷；⑤肝性腦病等。
總之，在危重病人、創(chuàng)傷和手術(shù)誘發(fā)的機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，特征性地表現(xiàn)為復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌改變，對(duì)機(jī)體造成不利的影響?？謶?、焦慮和疼痛可加重機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。研究表明適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜和鎮(zhèn)痛治療有利于減輕機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，降低危重病人的并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)在危重病人鎮(zhèn)靜藥和鎮(zhèn)痛藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征有所改變，因此，必須注意給藥劑量個(gè)體化，對(duì)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛強(qiáng)度進(jìn)行經(jīng)常性的監(jiān)測(cè)。
參考文獻(xiàn)
[1]WoodhouseAetal.Anaesthesia，1997；52(10)：949.
[2]ThorpeSJetal.Anaesthesia，1997；52(12)：1144.
篇(2)
學(xué)會(huì)新聞
(1)2012年度第十六屆servier青年藥理學(xué)工作者獎(jiǎng)名單揭曉 無(wú)
(2)中國(guó)藥理學(xué)會(huì)數(shù)學(xué)藥理專業(yè)委員會(huì)2012年理事會(huì)暨青年學(xué)者論壇會(huì)議紀(jì)要 無(wú)
(3)中國(guó)藥理學(xué)會(huì)第十一屆全國(guó)化療藥理學(xué)術(shù)研討會(huì)會(huì)議紀(jì)要 無(wú)
(4)2012第二屆中國(guó)藥理學(xué)會(huì)補(bǔ)益藥專業(yè)委員會(huì)學(xué)術(shù)大會(huì)會(huì)議紀(jì)要 無(wú)
(5)熱烈祝賀黃宇光教授當(dāng)選為國(guó)際麻醉藥理學(xué)會(huì)副主席 無(wú)
會(huì)議通知
(6)全國(guó)中藥藥理學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)學(xué)術(shù)交流大會(huì)（2012年）第一輪通知 無(wú)
(7)中國(guó)藥理學(xué)會(huì)抗炎免疫藥理專業(yè)委員會(huì)成立30周年紀(jì)念大會(huì)暨2012年抗炎免疫藥理學(xué)術(shù)年會(huì)第一輪通知 無(wú)
無(wú)
(9)征文 無(wú)
新書(shū)介紹
(10)《2012年麻醉藥理學(xué)進(jìn)展》出版 無(wú)
科普?qǐng)@地
(10)維生素d真的能預(yù)防骨折嗎 張?jiān)?/p>
(10)喝咖啡與死亡率之間的關(guān)系被初步闡明 安宇
(11)太極可減輕早期帕金森病患者癥狀 姜凌
(11)益生菌可有效地保護(hù)并治療抗生素所致腹瀉 王嘩凡
(12)新型抗pd-1／pdl-1藥物使1／4患者腫瘤縮小 段建輝
(12)大會(huì)報(bào)告以高水平教學(xué)團(tuán)隊(duì)建設(shè)促進(jìn)藥理學(xué)教學(xué)質(zhì)量提高的探索和體會(huì) 婁建石
第八次全國(guó)藥理學(xué)教學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要
(13)美國(guó)ucla臨床醫(yī)學(xué)教育對(duì)我國(guó)藥理學(xué)教學(xué)的啟示 張岫美
(17)醫(yī)學(xué)課程整合背景下的《藥理學(xué)》教學(xué)改革 臧偉進(jìn) 王淵 劉進(jìn)軍 馬欣 曹永孝 牛娟芳
(17)pbl與lbl相結(jié)合的教學(xué)方法在藥理學(xué)整合教學(xué)中的應(yīng)用 魏敏杰
(19)藥理學(xué)教學(xué)在以疾病為中心的醫(yī)學(xué)培養(yǎng)模式中的探索 張媛媛 周黎明
(22)醫(yī)學(xué)機(jī)能學(xué)虛擬實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的建設(shè)與應(yīng)用 王春波 韓彥弢 夏蘊(yùn)秋 仲偉珍 陳雪紅
(23)大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)計(jì)劃中的師生問(wèn)題分析和解決方案 汪暉 李曉霞 鄭丹 李開(kāi)元 李一村
(24)沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥理教學(xué)團(tuán)隊(duì)建設(shè)的幾點(diǎn)體會(huì) 吳英良 吳春福 楊靜玉 鄒莉波 張予陽(yáng)
(24)專題論壇通過(guò)強(qiáng)化教學(xué)過(guò)程提高教學(xué)質(zhì)量 康毅 溫克 何景華 高衛(wèi)真 婁建石
(26)醫(yī)學(xué)教育中pbl教學(xué)在實(shí)踐中前行 高衛(wèi)真
(27)赴美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（ucla）學(xué)習(xí)體會(huì) 何景華
(28)藥理學(xué)課程群的構(gòu)建及實(shí)施 溫克 何景華 康毅 高衛(wèi)真 李芹 婁建石
(29)提高藥理學(xué)課堂授課效果的一點(diǎn)體會(huì) 尹永強(qiáng)
(29)藥理實(shí)驗(yàn)教學(xué)應(yīng)強(qiáng)化醫(yī)學(xué)人文精神培養(yǎng) 李欣 溫克 康毅
(30)pbl教學(xué)法視閾下的藥理學(xué)教師素質(zhì)要求 靳英麗 石卓 關(guān)風(fēng)英 紀(jì)穎實(shí)
m" target="_blank" class="keylink">陳立
(31)藥理學(xué)全英教學(xué)的實(shí)踐與探索 魏征人 紀(jì)影實(shí) 關(guān)鳳英 靳英麗 喬萍 李晶 張明 陳立
(31)八年制醫(yī)學(xué)專業(yè)生物醫(yī)學(xué)整合課程中的pbl教學(xué) 曹永孝 呂海俠 王淵 臧偉進(jìn)
(31)對(duì)藥理學(xué)教科書(shū)中一些定義的討論 曹永孝 臧偉進(jìn) 馬欣
(32)藥理學(xué)考試改革探討 朱玲 楊云霞 文錦瓊 周黎明
(33)網(wǎng)絡(luò)pbl在藥物毒理學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用及實(shí)踐體會(huì) 郝麗英 郭鳳 封瑞 胡慧媛 趙金生 趙美瞇 孫雪菲 蔡際群
(33)藥理學(xué)教材編寫與使用的幾點(diǎn)體會(huì) 徐江平 程玉芳
(34)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)對(duì)藥理學(xué)教學(xué)與科研的啟迪 程玉芳 徐江平
(34)案例教學(xué)法在留學(xué)生藥理學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用 于爽 察雪湘 馮國(guó)清
(35)七年制醫(yī)學(xué)生機(jī)能學(xué)綜合創(chuàng)新教學(xué)模式研究與實(shí)踐 馮國(guó)清 胡香杰 喬鵬
(36)在臨床藥學(xué)專業(yè)藥理學(xué)進(jìn)行pbl教學(xué)的實(shí)踐探索 李華林 原王麗
(36)用藥分析在藥理學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用 胡全 趙建波 張麗慧
(37)構(gòu)建創(chuàng)新型人才培養(yǎng)體系深化藥理學(xué)教學(xué)改革 張麗慧 趙建波 李成檀 徐秋琴 林曉霞 王艷芳
(38)醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育中《藥理學(xué)》教學(xué)方法新探索 秦渝兵 吳藍(lán)鷗 王蕾 云宇 李晨 郭瑛
(38)四段式實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式在藥學(xué)專業(yè)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的應(yīng)用 何波 陳鵬 王鵬 楊桂梅 周軼平 陳亞娟 羅敏 沈志強(qiáng)
(38)深化藥理學(xué)在大專全科醫(yī)學(xué)專業(yè)教學(xué)中的橋梁作用 劉建明 王芳 葉錫勇 郭永梅
(39)制藥工程專業(yè)藥理學(xué)創(chuàng)新課程建設(shè)與實(shí)踐 李振
(40)“四位一體”法提高藥理學(xué)教學(xué)水平 郝勇
(40)《藥理學(xué)》教學(xué)的針對(duì)性和適用性探索 吳艷
(41)在線虛擬藥店游戲在藥學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用 朱一亮 張琦 胡玨 鄭鳴之 葉夷露 俞月萍
(42)以培養(yǎng)崗位勝任能力為導(dǎo)向的護(hù)理藥理學(xué)課程改革初探 毛理納 許烜慧 馬香芹 張琨 周成林 趙汴霞 盧澤凱 黃顯峰
(43)《藥理學(xué)》教學(xué)中培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力、實(shí)踐能力和自我學(xué)習(xí)能力的幾點(diǎn)體會(huì) 鄒莉波 吳春福 楊靜玉 吳英良 張予陽(yáng)
(44)pbl模式在留學(xué)生藥理學(xué)教學(xué)中的探索 郭巖 董六一 張駿艷 陳志武
(44)以器官系統(tǒng)整合為基礎(chǔ)的藥理學(xué)教學(xué)實(shí)踐探索 王芳 陳建國(guó) 胡壯麗 謝娜 龍利紅
(45)《藥理學(xué)》混合式教學(xué)的理論與實(shí)踐 汪雪蘭 黃海 陶亮 王冠蕾 周家國(guó) 陳麗君 黃奕俊 孫林光 道焰 朱小南 陳汝筑
(45)創(chuàng)新人才培養(yǎng)項(xiàng)目實(shí)施體會(huì) 鐵璐 李學(xué)軍
(46)藥理學(xué)國(guó)際化課程建設(shè)的初步探素和體會(huì) 呂青
篇(3)
兒童臨床試驗(yàn)缺乏導(dǎo)致的用藥不當(dāng)或無(wú)藥可用是全球性的問(wèn)題，已經(jīng)引起了很多國(guó)家的重視。美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)為了鼓勵(lì)藥廠進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)，1997年11月在《食品藥品管理現(xiàn)代化法案》(Food and Drug Administration Modernization Act)中明確了增加6個(gè)月專利保護(hù)期的優(yōu)惠政策，所以藥廠申請(qǐng)兒童制劑的臨床試驗(yàn)明顯增多[1]。日本厚生省醫(yī)藥安全局于2000年12月頒布了《兒童藥品臨床試驗(yàn)指南》(Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population)，并實(shí)行延長(zhǎng)藥品復(fù)審年限的政策以鼓勵(lì)制藥企業(yè)從事兒童藥物臨床試驗(yàn)[2]。歐盟于2007年1月《兒童用藥管理規(guī)定》(Pediatric Regulation)，規(guī)定所有新藥申請(qǐng)必須有兒童試驗(yàn)計(jì)劃(pediatric investigation plan，PIP)，自2009年1月26日起，新適應(yīng)證申請(qǐng)也必須包括PIP[3]。
我國(guó)的兒科藥理基地建設(shè)于上世紀(jì)八十年代開(kāi)始啟動(dòng)。1983～1990年間，為了提高藥品臨床試驗(yàn)的科研技術(shù)水平，衛(wèi)生部先后分三批批準(zhǔn)了35個(gè)臨床藥理基地共計(jì)114個(gè)專業(yè)科室，包括西醫(yī)兒科和中醫(yī)兒科專業(yè)各1個(gè)[4，5]。1998年8月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式成立，重新確認(rèn)了121個(gè)國(guó)家藥品臨床研究基地(國(guó)藥管安[1999]272號(hào))，共計(jì)561個(gè)專業(yè)，其中包括9個(gè)中醫(yī)兒科專業(yè)。2004年2月，SFDA出臺(tái)了《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)》(國(guó)食藥監(jiān)安[2004]44號(hào))，對(duì)申請(qǐng)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查，同時(shí)對(duì)老基地進(jìn)行復(fù)查。根據(jù)SFDA的公告，截至2009年7月14日，獲得藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定的兒科專業(yè)增加到了46個(gè)，但 周鹍，兒科學(xué)碩士，主治醫(yī)師。1997年畢業(yè)于北京中醫(yī)藥大學(xué)獲學(xué)士學(xué)位;1997～2000年在云南省第一人民醫(yī)院從事臨床工作;2003年獲中西醫(yī)結(jié)合兒科臨床碩士學(xué)位;2003年至今就職于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，現(xiàn)為北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室秘書(shū)、臨床研究倫理委員會(huì)秘書(shū)。參與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定申報(bào)與復(fù)審工作，熟悉國(guó)內(nèi)外藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)，具有豐富的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理及臨床研究倫理審查經(jīng)驗(yàn)，主持和參加相關(guān)科研課題研究，發(fā)表了多篇學(xué)術(shù)論文。主要研究領(lǐng)域：臨床研究及倫理審查關(guān)鍵文件設(shè)計(jì)規(guī)范研究。
僅占獲得資格認(rèn)定專業(yè)數(shù)的2.4%[6]，仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足約占患病總?cè)丝?0%的患病兒童的需求。同時(shí)，各專業(yè)的數(shù)量分布不均，包括中醫(yī)兒科16個(gè)，小兒呼吸專業(yè)9個(gè)，小兒腎病、內(nèi)分泌、神經(jīng)病學(xué)、感染專業(yè)各3個(gè)，小兒消化、心臟病專業(yè)各2個(gè)，小兒血液病、皮膚、腫瘤、遺傳代謝、普通外科專業(yè)各1個(gè)，大部分專業(yè)數(shù)量較少，還達(dá)不到臨床試驗(yàn)應(yīng)在多中心實(shí)施的基本要求。因此，亟需加強(qiáng)對(duì)兒童藥物臨床試驗(yàn)的鼓勵(lì)和扶持。
1 兒童藥物臨床試驗(yàn)的重要性
1.1 兒童不是縮小的成人
兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，特別是嬰幼兒時(shí)期肝腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育尚不健全，藥物在其體內(nèi)呈現(xiàn)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)與成人有較大差別;對(duì)許多藥物的代謝、排泄和耐受性較差，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率比較高。由于缺乏臨床療效和安全性數(shù)據(jù)，很多藥物沒(méi)有針對(duì)兒童的劑型，兒科未獲得許可(unlicenced)及標(biāo)簽外(offlabel)用藥非常普遍[7]，臨床醫(yī)生多簡(jiǎn)單地以成人用量進(jìn)行折算，忽視了兒童獨(dú)特的生理、病理情況及藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，導(dǎo)致兒童用藥不良反應(yīng)的增加。
1.2 成人疾病發(fā)病日益低齡化
隨著2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、抑郁癥等疾病在兒童中的發(fā)病率日趨增高，之前只用于成年人的藥物，現(xiàn)在也越來(lái)越多地應(yīng)用于兒童。據(jù)報(bào)道，2002～2005年間，口服降糖藥物的使用在青少年男性中增加了39%，在青少年女性中增加了166%;降脂藥物的使用在兒科患者中也增加了15%，其中主要是他汀類藥物[8]。但是，這些藥物在兒童中應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)很有限，治療的時(shí)機(jī)也還不明確。另外，早在2004年FDA就首次警示，兒童和青少年使用抗抑郁藥物有增加自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)，然而不予以確診的抑郁癥患兒藥物治療又不符合醫(yī)學(xué)倫理，抗抑郁藥物在低齡人群中使用的安全性還需要嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。可見(jiàn)，對(duì)兒科藥物臨床試驗(yàn)的需求已經(jīng)迫在眉睫。
2 兒童藥物臨床試驗(yàn)的特殊性
兒童屬于弱勢(shì)人群，參加臨床試驗(yàn)面臨的風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)此，歐盟公布的《兒童臨床試驗(yàn)倫理標(biāo)準(zhǔn)建議》指出，“兒童的利益應(yīng)高于科學(xué)與社會(huì)”[9]。為了保護(hù)兒童的利益，使他們免受傷害，在設(shè)計(jì)兒童臨床試驗(yàn)時(shí)需要考慮一些特殊的倫理問(wèn)題。
2.1 醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范性文件中的特別規(guī)定
《赫爾辛基宣言》(2008修訂版)中有關(guān)兒童臨床試驗(yàn)的規(guī)定：對(duì)無(wú)行為能力的受試者，研究人員必須取得其法定監(jiān)護(hù)人的同意。除非研究對(duì)促進(jìn)上述人群的健康是必須的且無(wú)法在具備行為能力的受試者中進(jìn)行，同時(shí)研究的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)極低，否則不可以進(jìn)行研究。若受試者被視為無(wú)行為能力，但能表達(dá)是否同意參加研究的決定時(shí)，醫(yī)師除了應(yīng)取得該受試者法定監(jiān)護(hù)人的同意外，也必須取得其本人的同意。應(yīng)該尊重?zé)o行為能力受試者不贊同的意見(jiàn)[10]。
國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)于2002年8月對(duì)“人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南”進(jìn)行了第3次修訂，規(guī)定在進(jìn)行涉及兒童的研究之前，研究者必須確保：(1)以成人為受試對(duì)象，研究不能同樣有效地進(jìn)行;(2)研究的目的是獲得有關(guān)兒童健康需要的知識(shí);(3)每位兒童的父母或法定監(jiān)護(hù)人給予了許可;(4)已獲得每位兒童在其能力范圍內(nèi)所給予的同意(贊成);(5)兒童拒絕參加、或拒絕繼續(xù)參加研究將得到尊重[11]。
我國(guó)的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(局令第3號(hào))》(GCP)第十五條規(guī)定：兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書(shū)，當(dāng)兒童能做出參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意。
上述規(guī)范性文件均強(qiáng)調(diào)：兒童臨床試驗(yàn)必須獲得兒童受試者法定監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書(shū)，研究者同時(shí)應(yīng)根據(jù)兒童年齡在其所能理解的范圍內(nèi)告知受試兒童并取得其同意。兒童對(duì)于中止某項(xiàng)與研究相關(guān)的操作和退出研究的愿望應(yīng)受到充分尊重。
2.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的順序
鑒于兒童的弱點(diǎn)，必須努力降低已知的危害，一般應(yīng)首先在動(dòng)物中進(jìn)行安全性研究，然后按照成人、年長(zhǎng)兒童、年幼兒童的順序進(jìn)行研究。有些特殊情況允許直接進(jìn)行兒童研究，例如：①研究是針對(duì)威脅兒童生命的情況;②有些兒童特發(fā)性疾病，如影響嬰兒的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，患兒無(wú)法活到年長(zhǎng)兒童期[12]。
2.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則
兒童臨床試驗(yàn)方案并不是成人試驗(yàn)方案的簡(jiǎn)單重復(fù)，應(yīng)由具備兒童工作經(jīng)驗(yàn)的研究者精心設(shè)計(jì)，遵循風(fēng)險(xiǎn)和不適、痛苦最小化的原則[9]。
2.3.1 風(fēng)險(xiǎn)最小化的具體措施 在臨床試驗(yàn)開(kāi)始之前，研究者應(yīng)該全面了解試驗(yàn)藥物的毒性，盡最大努力預(yù)測(cè)并減少已知風(fēng)險(xiǎn);所有的研究人員必須具有豐富的兒童臨床試驗(yàn)研究經(jīng)驗(yàn)并接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn);設(shè)計(jì)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的最小受試者數(shù)，避免更多的兒童暴露于研究;在給予標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用安慰劑，并要事先規(guī)定解救和退出試驗(yàn)的情況和措施;成立專門的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng);應(yīng)有完善的急救設(shè)備和應(yīng)急措施，確保突發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)或未預(yù)期傷害時(shí)能夠迅速應(yīng)對(duì)。
2.3.2 不適和痛苦最小化的具體措施 試驗(yàn)應(yīng)盡可能在兒童熟悉的環(huán)境中進(jìn)行，擺放與兒童年齡相適應(yīng)的體育設(shè)施、游戲設(shè)備以及食品等;盡量減少采血量：尋求適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法(如放射免疫測(cè)定法、高效液相色譜法、質(zhì)譜法等可檢測(cè)少到20～100 μL的血樣)，或采用測(cè)定尿液、唾液等非侵入性樣本收集方法;采取減少研究干預(yù)引起不適的措施：如靜脈穿刺時(shí)使用局部麻醉藥，多次抽血時(shí)使用留置針;侵入性檢查治療應(yīng)該由有經(jīng)驗(yàn)的人員實(shí)施，以減少兒童受試者的痛苦;為了減少兒童的焦慮和預(yù)期的痛苦，研究者在進(jìn)行任何一項(xiàng)檢查或程序之前，都應(yīng)該用適合其年齡的誠(chéng)實(shí)而非恐嚇性的語(yǔ)言予以解釋說(shuō)明;任何能引起兒童羞恥感的程序，例如需要衣服進(jìn)行檢查，應(yīng)該盡量避免，否則應(yīng)事先告知兒童并注意保護(hù)其隱私;要盡量避免兒童與家長(zhǎng)或熟悉的照顧者之間的分離，如果不能避免，兒童的父母或監(jiān)護(hù)人應(yīng)有機(jī)會(huì)適度地觀察研究的進(jìn)行并保持與兒童的密切聯(lián)系。
3 討論
鑒于兒童藥物臨床試驗(yàn)特殊而嚴(yán)格的倫理要求，加之招募兒童受試者非常困難，導(dǎo)致兒童藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展舉步維艱。但是，如果沒(méi)有兒童參與臨床試驗(yàn)，就不可能制定出對(duì)兒童安全有效的用藥指南，開(kāi)展高質(zhì)量且符合倫理的臨床試驗(yàn)是保障兒童用藥安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。我國(guó)目前開(kāi)展的兒童臨床試驗(yàn)數(shù)量有限，兒童專用新藥的自主研發(fā)能力相對(duì)較弱，國(guó)內(nèi)很多藥物在上報(bào)審批時(shí)還依賴于國(guó)外的兒童臨床試驗(yàn)資料。然而，國(guó)外兒童的體質(zhì)與我國(guó)兒童不同，臨床研究結(jié)果可能存在差異，完全照搬會(huì)存在風(fēng)險(xiǎn)。因此，我國(guó)亟需借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合本國(guó)國(guó)情，積極改善目前兒童臨床試驗(yàn)的薄弱現(xiàn)狀。
3.1 采取強(qiáng)制與鼓勵(lì)相結(jié)合的政策
從發(fā)達(dá)國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，政府在促進(jìn)兒童藥物臨床研究的發(fā)展中起主導(dǎo)作用。2005年我國(guó)1%人口抽樣調(diào)查主要數(shù)據(jù)公報(bào)顯示：全國(guó)人口中0～14歲的人口為26 478萬(wàn)人，占總?cè)丝诘?0.27%，而市場(chǎng)上常見(jiàn)的3 500多個(gè)藥物制劑品種中，兒童藥物劑型只有60多種，僅占1.52%[13]。少年兒童是祖國(guó)的未來(lái)，政府應(yīng)高度重視兒童群體的用藥安全問(wèn)題。相關(guān)部門一方面可強(qiáng)制制藥企業(yè)對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的部分新藥進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)，另一方面也要出臺(tái)研發(fā)兒童藥物的優(yōu)惠政策，例如兒童臨床試驗(yàn)及新藥注冊(cè)的優(yōu)先審批權(quán)，延長(zhǎng)兒童新藥的專利保護(hù)期，從政府渠道投入創(chuàng)制兒童新藥的科研經(jīng)費(fèi)等，以激勵(lì)企業(yè)和專業(yè)人員從事兒童藥物研究。
3.2 成立兒科臨床藥理學(xué)專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體
兒科臨床藥理學(xué)是直接關(guān)系到兒科醫(yī)學(xué)與兒科藥學(xué)發(fā)展的重要橋梁學(xué)科，是實(shí)施GCP和促進(jìn)新藥開(kāi)發(fā)所必須的基礎(chǔ)知識(shí)和應(yīng)用理論及方法。成立兒科臨床藥理學(xué)的專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體，能積聚兒科醫(yī)師、藥師和相關(guān)學(xué)科人員的力量，建立學(xué)術(shù)交流的平臺(tái)，有利于發(fā)掘和培養(yǎng)專業(yè)骨干;可協(xié)助政府相關(guān)部門起草兒童藥物臨床試驗(yàn)的要求、內(nèi)容、觀察指標(biāo)及臨床評(píng)價(jià)原則，相關(guān)的指南，使兒童藥物臨床研究達(dá)到規(guī)范化的要求;同時(shí)還承擔(dān)對(duì)從事新藥臨床研究的醫(yī)生進(jìn)行臨床藥理知識(shí)培訓(xùn)的任務(wù)，從而促進(jìn)兒童藥物臨床研究整體水平的提高。
3.3 成立地區(qū)性或區(qū)域性兒童倫理委員會(huì)
兒童臨床試驗(yàn)方案必須經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)審查通過(guò)方能實(shí)施，該倫理委員會(huì)應(yīng)該具備有關(guān)兒童醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)、倫理學(xué)、心理學(xué)等方面知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的專家，能正確評(píng)價(jià)試驗(yàn)對(duì)于兒童受試者的風(fēng)險(xiǎn)和受益，審查臨床試驗(yàn)方案是否符合科學(xué)和倫理要求。目前各藥物臨床試驗(yàn)基地均成立了機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)，但各機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)尚缺乏具有豐富兒童工作經(jīng)驗(yàn)的專家，因此有必要整合人才資源，成立地區(qū)性或區(qū)域性兒童倫理委員會(huì)，對(duì)本區(qū)域內(nèi)擬開(kāi)展的兒童藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行審查，更好地保護(hù)兒童受試者的權(quán)益。
3.4 建立兒童臨床試驗(yàn)官方網(wǎng)站
利用網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，系統(tǒng)登記已批準(zhǔn)進(jìn)行的兒童臨床試驗(yàn)并及時(shí)公布試驗(yàn)結(jié)果(包括不利的研究結(jié)果)，對(duì)文獻(xiàn)資料的全面分析結(jié)果也要公布，以便研究人員查詢到有類似目的、類似臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息，避免重復(fù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)[9]。兒童臨床試驗(yàn)網(wǎng)站的建立還能為患病兒童及其家長(zhǎng)提供新藥研究的信息，同時(shí)宣傳兒童臨床試驗(yàn)的重要性，有助于招募受試者，使更多的患病兒童受益。
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篇(4)
關(guān)鍵詞：藥學(xué)；課程；模塊
中圖分類號(hào)：G642文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1673-260X（2016）03-0024-02
中國(guó)已成為世界制造中心，需要大量不同層次的應(yīng)用型人才.應(yīng)用型人才的培養(yǎng)要突出“知識(shí)復(fù)合型”，突出“技能應(yīng)用型”，突出“思維創(chuàng)新型”.模塊化教學(xué)是應(yīng)用型人才培養(yǎng)的重要手段.所謂模塊化指的是“將一個(gè)專業(yè)內(nèi)單一的教學(xué)活動(dòng)組合成(不同的)主題式教學(xué)單位(即模塊)”[1].每個(gè)模塊都制訂各自的教學(xué)目標(biāo)，有針對(duì)性地設(shè)置模塊內(nèi)課程，優(yōu)化教學(xué)內(nèi)容.模塊化教學(xué)通過(guò)有機(jī)地整合教學(xué)內(nèi)容，精簡(jiǎn)教學(xué)時(shí)間，突出為專業(yè)服務(wù)的功能性.目前，我院藥學(xué)院藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)中的課程設(shè)置問(wèn)題、模塊化設(shè)計(jì)思路及實(shí)施思路如下：
1藥學(xué)專業(yè)課程設(shè)置問(wèn)題
1.1課程設(shè)置多，弱化專業(yè)教育
課程設(shè)置存在公共基礎(chǔ)課、素質(zhì)教育課、通識(shí)教育課程、職業(yè)生涯教育、生涯教育課占據(jù)較多學(xué)時(shí)和學(xué)分的問(wèn)題，嚴(yán)重?cái)D壓專業(yè)基礎(chǔ)課和專業(yè)課學(xué)時(shí).據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我院11級(jí)藥學(xué)專業(yè)中公共基礎(chǔ)課、素質(zhì)教育課、通識(shí)教育學(xué)分為81，占總學(xué)分的39.7%；總學(xué)時(shí)1052，占總學(xué)時(shí)的40.49%，比例占據(jù)過(guò)大.這就造成專業(yè)課程學(xué)時(shí)安排捉襟見(jiàn)肘，無(wú)法按照應(yīng)用型人才培養(yǎng)的要求實(shí)施人才的培養(yǎng).
1.2課程模塊多，未能體現(xiàn)應(yīng)用型人才特點(diǎn)
藥學(xué)專業(yè)課程的雖然已形成一定的課程模塊，如職業(yè)生涯模塊、專業(yè)基礎(chǔ)模塊、專業(yè)核心模塊、專業(yè)選修模塊、素質(zhì)教育模塊等，這樣的劃分未能與崗位連接起來(lái)，整合度不夠，只是將學(xué)術(shù)性人才培養(yǎng)方案進(jìn)行一定的重新排隊(duì)和堆砌，培養(yǎng)的目的性不明確，沒(méi)有體現(xiàn)出系統(tǒng)性和科學(xué)性.
1.3實(shí)踐教學(xué)零散，未能系統(tǒng)整合
以我院藥學(xué)專業(yè)實(shí)踐教學(xué)模塊為例，從培養(yǎng)方式來(lái)說(shuō)，由于實(shí)踐課程模塊和課程建設(shè)未按照應(yīng)用型人才培養(yǎng)的要求進(jìn)行改革，沿用的仍然是傳統(tǒng)的教學(xué)內(nèi)容，基本還是傳統(tǒng)的基礎(chǔ)課、實(shí)習(xí)、論文的安排，沒(méi)有與企業(yè)產(chǎn)品和應(yīng)用藥品從合成、制劑、質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)系統(tǒng)訓(xùn)練的結(jié)合，實(shí)踐環(huán)節(jié)多，耗費(fèi)大量學(xué)時(shí)，但學(xué)習(xí)效果有限.
2藥學(xué)專業(yè)應(yīng)用性課程模塊化設(shè)計(jì)思路
緊扣高等教育教學(xué)重點(diǎn)，尊重市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)規(guī)律，面向經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展需求，借鑒國(guó)內(nèi)外課程改革成果，以應(yīng)用型人才培養(yǎng)為目標(biāo).以體現(xiàn)時(shí)代精神和社會(huì)發(fā)展要求的人才觀、質(zhì)量觀和教育觀為先導(dǎo)，以崗位、核心能力、課程模塊化三級(jí)系統(tǒng)建設(shè)為目標(biāo)，以模塊化和實(shí)踐性為重點(diǎn)，構(gòu)建新的課程模塊.課程建設(shè)要適應(yīng)形勢(shì)發(fā)展,加大實(shí)踐教學(xué)比重；要優(yōu)化和整合內(nèi)容，降低重復(fù)性；要理論聯(lián)系實(shí)際，注重實(shí)踐教學(xué)環(huán)節(jié).構(gòu)建藥學(xué)專業(yè)課程模塊化體系，形成具有鮮明應(yīng)用特色的課程模塊，最終形成與應(yīng)用型人才培養(yǎng)目標(biāo)、人才培養(yǎng)方案和應(yīng)用人才培養(yǎng)模式相適應(yīng)的優(yōu)質(zhì)教學(xué)資源.其研究?jī)?nèi)容有：
2.1理清藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)的崗位需求
調(diào)研已畢業(yè)學(xué)生就業(yè)崗位需求，將藥學(xué)專業(yè)崗位劃分為營(yíng)銷與管理崗位（營(yíng)銷經(jīng)理、產(chǎn)品經(jīng)理、質(zhì)量經(jīng)理）、技術(shù)崗位（分析員、技術(shù)員）和藥品應(yīng)用崗位（藥師、中藥師、營(yíng)養(yǎng)師），其中營(yíng)養(yǎng)師是根據(jù)我國(guó)人民醫(yī)療保健意識(shí)和健康需求而增設(shè)的一個(gè)藥學(xué)就業(yè)崗位.
2.2抓住藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)的核心能力
藥學(xué)專業(yè)學(xué)生主要培養(yǎng)的核心能力有銷售與管理能力，研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制能力以及指導(dǎo)用藥的能力.隨著我國(guó)制藥機(jī)械化、智能化水平和制藥成本的的提高，目前對(duì)生產(chǎn)、研發(fā)人才的需求在逐步下降，而銷售、管理、指導(dǎo)用藥的人才需求相對(duì)較旺.
2.3以能力培養(yǎng)構(gòu)建課程模塊
藥學(xué)專業(yè)課程多，有40-50門課程，每門課程似乎都很重要，但是梳理出課程與培養(yǎng)學(xué)生核心能力關(guān)系是人才培養(yǎng)的關(guān)鍵.銷售與管理能力的模塊組成有：藥事管理模塊（包含藥學(xué)文化概論、現(xiàn)代制藥企業(yè)文化、藥事管理與法規(guī)課程）、營(yíng)銷技巧模塊（包含醫(yī)藥市場(chǎng)營(yíng)銷學(xué)、中醫(yī)藥學(xué)概論、臨床醫(yī)學(xué)概論、臨床用藥指南、藥學(xué)綜合知識(shí)與技能課程）、GSP和GMP認(rèn)證模塊（包含GSP認(rèn)證細(xì)則和GMP認(rèn)證細(xì)則課程）.研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制能力的模塊組成有：合成模塊（包含藥物合成技術(shù)、藥物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)課程）、分析模塊（包含分析化學(xué)、藥物分析課程）、制劑模塊（包含藥劑學(xué)課程）、中藥模塊（包含常用中藥識(shí)別、生藥學(xué)、天然藥物化學(xué)、中藥制劑分析課程）、實(shí)踐模塊（包含基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)、藥品綜合實(shí)驗(yàn)、崗位產(chǎn)品體驗(yàn)、實(shí)踐技能考核課程）.指導(dǎo)用藥能力的模塊組成有：綜合知識(shí)模塊（藥學(xué)綜合知識(shí)與技能、中醫(yī)藥概論、臨床醫(yī)學(xué)概論課程）、藥師技術(shù)模塊（藥師崗位基礎(chǔ)知識(shí)、藥物治療學(xué)課程）、臨床用藥模塊（包括臨床用藥指南、藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥品毒理學(xué)課程）和營(yíng)養(yǎng)學(xué)模塊（包括基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)學(xué)、疾病營(yíng)養(yǎng)學(xué)、兒童營(yíng)養(yǎng)學(xué)、老年?duì)I養(yǎng)學(xué)、食品營(yíng)養(yǎng)學(xué)課程）.
3課程模塊化實(shí)施的思路和特征
3.1加強(qiáng)師資培訓(xùn)和培養(yǎng)機(jī)制，引入行業(yè)專家進(jìn)入課堂
模塊化課程實(shí)施的目的培養(yǎng)應(yīng)用型人才，這就需要大量行業(yè)背景和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的教師作為支撐.因此，可以通過(guò)“請(qǐng)進(jìn)來(lái)”和“送出去”兩種方式解決.一是邀請(qǐng)行業(yè)專家進(jìn)入課堂授課，可以是1-2節(jié)課或1-2章.二是將專任教師送到企業(yè)培訓(xùn)，回爐再造.
3.2整合課程，開(kāi)發(fā)應(yīng)用型課程，優(yōu)化課程教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方法、考核方式和課程安排時(shí)間
整合《藥物合成技術(shù)》與《藥物化學(xué)》課程實(shí)驗(yàn)內(nèi)容.改革《藥用基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)化學(xué)》、《無(wú)機(jī)化學(xué)》課程的考核形式.篩選和整合當(dāng)前的藥學(xué)專業(yè)核心課（如《藥物化學(xué)》，《藥物分析》，《藥劑學(xué)》，《藥理學(xué)》，《藥品營(yíng)銷與貿(mào)易》，《藥事管理學(xué)》等），理清專業(yè)核心課、專業(yè)基礎(chǔ)課的關(guān)系，以專業(yè)核心課程模塊構(gòu)建專業(yè)基礎(chǔ)課程模塊中課程，加強(qiáng)模塊課程間整合力度.增加與專業(yè)發(fā)展、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、社會(huì)發(fā)展密切相關(guān)的課程，如在專業(yè)基礎(chǔ)課或選秀課中增加《藥學(xué)專業(yè)英語(yǔ)》、《臨床用藥指南》、《藥學(xué)行業(yè)職業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》、《藥學(xué)文化概論》、《物聯(lián)網(wǎng)》、《現(xiàn)代企業(yè)管理》、《電子商務(wù)》等課程.《天然藥物化學(xué)》實(shí)驗(yàn)、《藥理學(xué)》課程采用雙語(yǔ)教學(xué).針對(duì)已畢業(yè)學(xué)生就業(yè)崗位和知識(shí)、能力需求的調(diào)研，對(duì)課程教學(xué)內(nèi)容進(jìn)行模塊化調(diào)整和整合，擴(kuò)大行業(yè)知識(shí)面.改革傳統(tǒng)的滿堂灌和單一板書(shū)教學(xué)方式，增加任務(wù)驅(qū)動(dòng)、問(wèn)題探究、角色扮演、討論、情景模擬等教學(xué)法.如改革《藥用基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)化學(xué)》的教學(xué)內(nèi)容，提高與不同專業(yè)的適應(yīng)性.增加實(shí)驗(yàn)和實(shí)踐學(xué)時(shí)比例，提高綜合性、設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)比例，加大中試實(shí)驗(yàn)比例，改革實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容和考核方式.重點(diǎn)要促進(jìn)專業(yè)課程模塊中專業(yè)核心課程的綜合性實(shí)驗(yàn)和中試實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和整合，提高綜合性和設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)比例.結(jié)合畢業(yè)論文、課題研究或行業(yè)聯(lián)合，加大中試實(shí)驗(yàn)比例，使學(xué)生熟悉中試設(shè)備原理和操作.改革傳統(tǒng)的學(xué)期排課時(shí)間，將專業(yè)模塊課程盡量提前至第4、5、6學(xué)期，同時(shí)產(chǎn)品體驗(yàn)環(huán)節(jié)提前至第6學(xué)期，避免傳統(tǒng)的7學(xué)期開(kāi)設(shè)專業(yè)課和生產(chǎn)實(shí)習(xí)課程，學(xué)生已處于就業(yè)、考研狀態(tài)，學(xué)習(xí)熱情下降，厭學(xué)情緒比較嚴(yán)重.
3.3以產(chǎn)品體驗(yàn)為模式構(gòu)建實(shí)踐模塊，增加學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，實(shí)現(xiàn)從感性到理性認(rèn)識(shí)的深化
實(shí)踐和創(chuàng)新教育已成為21世紀(jì)高等教育的主流,它是高校培養(yǎng)新型人才的重要途徑,也是我國(guó)高等教育改革和發(fā)展的根本目標(biāo)[2].當(dāng)今社會(huì)對(duì)優(yōu)秀人才的評(píng)價(jià)，更看重的是一個(gè)人的理論實(shí)踐和創(chuàng)新能力和解決實(shí)際問(wèn)題的能力.目前，地方高校都在嘗試應(yīng)用型人才的培養(yǎng)，都在探索獲得應(yīng)用型人才培養(yǎng)的密鑰.實(shí)踐模塊的構(gòu)建關(guān)系應(yīng)用型人才培養(yǎng)的成敗，根據(jù)我校教學(xué)改革的思路和措施，基本框架如下.
首先需要強(qiáng)化專業(yè)實(shí)驗(yàn)的整合力度，以綜合實(shí)驗(yàn)?zāi)K為基礎(chǔ)，將藥品的合成、制劑、分析和藥理活性串聯(lián)起來(lái).如整合《有機(jī)化學(xué)》、《無(wú)機(jī)化學(xué)》、《分析化學(xué)》和《物理化學(xué)》四門課程實(shí)驗(yàn)構(gòu)建綜合實(shí)驗(yàn)?zāi)K；整合《藥物化學(xué)》、《藥物分析》、《藥物制劑》、《藥理學(xué)》專業(yè)課程實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行綜合性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，拿出2-3個(gè)藥物，如以阿司匹林片、對(duì)乙酰氨基酚顆粒為產(chǎn)品進(jìn)行綜合性實(shí)驗(yàn)，讓學(xué)生體驗(yàn)藥品專業(yè)實(shí)驗(yàn)全過(guò)程.
其次要與企業(yè)合作，開(kāi)發(fā)適應(yīng)應(yīng)用型人才培養(yǎng)的應(yīng)用教材.校企合作是應(yīng)用型人才培養(yǎng)的根本途徑和手段[3]，要實(shí)現(xiàn)校企的深度融合就必須要合作開(kāi)發(fā)教程[4].如我院擬與相關(guān)研究所、生產(chǎn)企業(yè)合作編寫《天然藥物化學(xué)》、《藥物合成反應(yīng)》、《藥物化學(xué)》、《藥劑學(xué)》、《藥物分析》實(shí)驗(yàn)教材，與藥品銷售企業(yè)合作編寫《藥品市場(chǎng)營(yíng)銷學(xué)》，與藥品監(jiān)督管理部分聯(lián)合編寫《藥事管理學(xué)》課程.與藥品研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)檢部門，聯(lián)合編寫《藥學(xué)行業(yè)職業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》等職業(yè)標(biāo)準(zhǔn)課程教材.同時(shí)，調(diào)研行業(yè)現(xiàn)狀，構(gòu)建行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)學(xué)習(xí)模塊和執(zhí)業(yè)藥師實(shí)踐模塊，使學(xué)生提前了解崗位技能特點(diǎn)和能力要求.我國(guó)自1995年開(kāi)始實(shí)施執(zhí)業(yè)藥師制度，藥學(xué)專業(yè)建設(shè)的一個(gè)突出重點(diǎn)應(yīng)放在執(zhí)業(yè)藥師的有效培養(yǎng)上.藥師負(fù)有審查處方的合理性、正確性及向患者提供良好的藥學(xué)服務(wù)等職責(zé)[8].到2013年底，中國(guó)有藥品零售企業(yè)42萬(wàn)家，全國(guó)注冊(cè)的執(zhí)業(yè)藥師只有8萬(wàn)多人.我國(guó)專職的臨床藥師缺口更大，很多醫(yī)院100個(gè)床位配不到1名藥師，與發(fā)達(dá)國(guó)家配備水平相距甚遠(yuǎn).因此，加強(qiáng)以指導(dǎo)用藥為目的的藥師和臨床藥師的培養(yǎng)改革已迫在眉睫，刻不容緩.需要在引入《藥學(xué)專業(yè)綜合知識(shí)》、《中藥學(xué)專業(yè)綜合知識(shí)》等執(zhí)業(yè)藥師理論課程的同時(shí)，引導(dǎo)學(xué)生在企業(yè)、研究所、藥房、批發(fā)企業(yè)進(jìn)行執(zhí)業(yè)藥師實(shí)踐體驗(yàn).
最后，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)學(xué)習(xí)、應(yīng)用教材開(kāi)發(fā)和執(zhí)業(yè)藥師實(shí)踐都需要將落腳點(diǎn)放在產(chǎn)品體驗(yàn)上，即依托校、所、企合作基礎(chǔ)，以藥品體驗(yàn)?zāi)K為主線，設(shè)置綜合實(shí)驗(yàn)，如以復(fù)方丹參片、板藍(lán)根顆粒、感冒靈膠囊、川貝枇杷膠囊等為例，讓學(xué)生體驗(yàn)其提取、純化、干燥、粉碎、混勻、制劑、質(zhì)量控制、銷售、管理和應(yīng)用等全過(guò)程.從而，將學(xué)生的學(xué)習(xí)落腳點(diǎn)放在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)上.總之，以應(yīng)用型人才培養(yǎng)為目標(biāo)的課程模塊化設(shè)計(jì)需要進(jìn)一步對(duì)藥學(xué)專業(yè)的課程建設(shè)進(jìn)行改革和創(chuàng)新，整合內(nèi)容體系，優(yōu)化實(shí)踐教學(xué)，將整合課程、編寫應(yīng)用型課程教材和融入課程行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)作為抓手，探索新的課程模塊體系，才能真正實(shí)現(xiàn)人才培養(yǎng)模式的轉(zhuǎn)變，培養(yǎng)出適應(yīng)社會(huì)發(fā)展和企業(yè)需求的人才。
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篇(5)
論文摘要：從中藥復(fù)方的特點(diǎn)和研究現(xiàn)狀入手，對(duì)有效成分明確和不明確的中藥及其復(fù)方制劑在藥動(dòng)學(xué)上的應(yīng)用進(jìn)行了論述和比較，指出了各種研究方法存在的不足；強(qiáng)調(diào)應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)中藥復(fù)方藥理學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)的研究，用科學(xué)的語(yǔ)言闡明中藥復(fù)方的作用過(guò)程和機(jī)理；此舉將對(duì)中醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化，走向國(guó)際市場(chǎng)產(chǎn)生重要影響。
1 中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究意義
中藥及其復(fù)方的藥物動(dòng)力學(xué)研究，是近十多年興起的中藥藥理學(xué)分支，主要是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，用數(shù)學(xué)模型來(lái)定量描述藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。它對(duì)中藥藥理學(xué)及中醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展有著重要的意義。中藥藥動(dòng)力學(xué)研究是闡明中藥作用機(jī)理必不可少的環(huán)節(jié)。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以為毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和毒理效應(yīng)分析提供依據(jù)。受多種因素的影響，毒性試驗(yàn)觀察到的毒性反映往往不與劑量相關(guān)而與血藥濃度相關(guān)，如果高濃度的藥物劑型不利于藥物吸收，進(jìn)入體內(nèi)的藥量與劑量不成正比，就有可能造成毒性劑量評(píng)估上的偏差。眾所周知，進(jìn)行中藥及其復(fù)方制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究會(huì)有不小的困難，因此，更需要廣大的醫(yī)藥學(xué)工作者集中力量，找出中藥作用中有代表性，有規(guī)律性的機(jī)理或具有可行性、可操作性的系統(tǒng)研究方法學(xué)，使中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究更科學(xué)、更系統(tǒng)，更能滿足現(xiàn)代臨床治療的要求。
2 中藥復(fù)方的自身特點(diǎn)及中醫(yī)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的認(rèn)識(shí)
中藥復(fù)方是中醫(yī)防治疾病的主要手段。中醫(yī)理論的特色之一就在于強(qiáng)調(diào)“人”的整體觀，發(fā)揮藥物的整體調(diào)節(jié)作用，并用辯證施治的思維方法來(lái)處方用藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究已初步證明復(fù)方藥效的發(fā)揮并非是簡(jiǎn)單的單味藥相加或毒性的相減，而是方中藥物之間所發(fā)生的協(xié)同、制藥或改性等作用，使復(fù)方達(dá)到預(yù)期的治療目的。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)復(fù)方的研究中，有相當(dāng)一部分在藥理效應(yīng)及臨床療效的觀察階段，雖然也引用了一些西藥藥理學(xué)手段，但僅表現(xiàn)在對(duì)幾個(gè)特異性指標(biāo)的觀測(cè)上，且重復(fù)研究居多，所研究的中藥復(fù)方組成不穩(wěn)定，藥效重現(xiàn)性差，難以全面而準(zhǔn)確地反映出復(fù)方藥物的作用機(jī)制，這使得國(guó)內(nèi)復(fù)方制劑穩(wěn)定性差，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不高，較難與國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)接軌。中藥成分十分復(fù)雜，即使是單味藥物，其所含的有效成分也達(dá)數(shù)種之多；而且在多數(shù)情況下又是以復(fù)方制劑給藥。許多中藥到目前為止其有效成分和作用機(jī)制還不是很清楚，加之中藥中的一些有效成分含量很少，并且還有不少結(jié)構(gòu)相似的類似物。來(lái)源產(chǎn)地不同，不同季節(jié)采收，不同方式加工等特點(diǎn)，使得常規(guī)的化學(xué)分析以及數(shù)據(jù)的解析產(chǎn)生困難，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不易重復(fù)，給藥代動(dòng)力學(xué)的研究帶來(lái)了許多困難。
3 中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的現(xiàn)狀
中藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究與西藥相比有很多不同的地方，因此決定了其研究方法也存在一定的差異。一般按有效成分明確的中藥及其制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究和有效成分不明的中藥及其制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究?jī)煞N情況來(lái)進(jìn)行評(píng)述。
3.1 有效成分明確的中藥及其制劑的藥代動(dòng)力學(xué)現(xiàn)狀
有效成分明確的中藥及其制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法與西藥類似。隨著對(duì)中藥中有效成分的研究方法和檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)和完善，目前許多中藥特別是單味中草藥的有效成分已相當(dāng)明確，據(jù)統(tǒng)計(jì)在九十年代前就已對(duì)120多種中藥的有效成分進(jìn)行過(guò)研究[1]。并已對(duì)相當(dāng)一部分進(jìn)行了體內(nèi)外代謝的研究，且得出了明確的代謝產(chǎn)物，并對(duì)其體外藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了研究。如畢惠嫦[2]研究了丹參酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒體酶中的代謝動(dòng)力學(xué)，指出了參與丹參酮Ⅱ_A體內(nèi)代謝的肝微粒體酶。艾路等[3]對(duì)復(fù)方中藥中烏頭生物堿在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了研究，采用液相色譜-電噴霧離子阱多級(jí)質(zhì)譜(LC-ESI-MSn)法檢測(cè)出5種烏頭生物堿代謝產(chǎn)物。陳勇[4]等對(duì)葫蘆巴堿在大鼠體內(nèi)的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了推測(cè)，從大鼠尿中檢測(cè)出原藥及其三種代謝產(chǎn)物。
3.2 中藥復(fù)方及其制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究現(xiàn)狀
到目前為止還有許多中藥及其復(fù)方制劑或因化學(xué)結(jié)構(gòu)不明，或由于是混合物而非單體，無(wú)法用化學(xué)分析方法測(cè)定有效成分含量，因而給其藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究帶來(lái)困難。大部分人用復(fù)方或其制劑中的某一單體來(lái)代替整方的藥物代謝過(guò)程。如李再新[5]等將補(bǔ)陽(yáng)還五湯水提醇沉液給予家兔靜脈注射后，以川芎嗪為指標(biāo)來(lái)測(cè)定其在體內(nèi)的代謝過(guò)程；但此法只能說(shuō)明此單體在體內(nèi)的過(guò)程而不能說(shuō)明全部成分的代謝過(guò)程。中藥制劑化學(xué)成分往往十分復(fù)雜，相當(dāng)于一個(gè)天然的化學(xué)成分組合庫(kù)，用其中的一具或數(shù)個(gè)化學(xué)成分作為檢測(cè)指標(biāo)，得出的藥動(dòng)參數(shù)與藥的實(shí)際藥動(dòng)學(xué)相比可能有一定的偏差。也有人采用生物效應(yīng)法進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究，但此法不夠精確，只能粗略看出體內(nèi)藥物濃度變化的過(guò)程。生物效應(yīng)法認(rèn)為，在一定條件下，體內(nèi)藥量與藥物的效應(yīng)有一定對(duì)應(yīng)關(guān)系，從藥效的變化可以推知不同時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥量變化。常用的生物效應(yīng)法有以下幾類：
(1) Smolen。此法是目前我國(guó)醫(yī)藥研究者最為廣泛采用的一種進(jìn)行中藥單味藥及復(fù)方藥藥動(dòng)學(xué)研究的方法。其要義是將量效關(guān)系曲線作為用藥后各時(shí)間作用強(qiáng)度與藥物濃度的換算曲線，從而推算出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。盧賀起[6]等以血小板聚集抑制率為藥理效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)家兔進(jìn)行了四物湯的藥動(dòng)學(xué)研究，結(jié)果表明四物湯屬靜脈外給藥一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，開(kāi)放的一室模型，并計(jì)算出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
(2)藥物累積法。其基本原理是將藥物代謝動(dòng)力學(xué)中的血藥濃度多點(diǎn)測(cè)定原理與用動(dòng)物急性死亡率測(cè)定藥物蓄積性的方法結(jié)合起來(lái)；是用多組動(dòng)物按不同時(shí)間間隔給藥，求出不同時(shí)間體內(nèi)藥物的存留百分率的動(dòng)態(tài)變化，據(jù)此計(jì)算藥物的表觀半衰期；又稱為毒理效應(yīng)法。黃衍民[7]等對(duì)烏頭注射液對(duì)小鼠的毒效動(dòng)力學(xué)研究，得出藥物的消除級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，并符合一室模型，其表觀半衰期為59.23min。從而指出目前臨床一日2次給藥間隔時(shí)間太長(zhǎng)，如果每8小時(shí)給藥1次且首次倍量，可能會(huì)進(jìn)一步提高療效降低毒副作用。陳長(zhǎng)勛[8]等應(yīng)用LD50補(bǔ)量法測(cè)定小鼠的附子表觀參數(shù)，結(jié)果認(rèn)為符合二室開(kāi)放模型并得出了主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。利用此種方法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的中藥還有陸英煎劑[9]、小活絡(luò)丸[10]、九分散[11]、桑菊飲[12]等。但此法實(shí)際上反映的是藥物的毒性效應(yīng)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，當(dāng)毒性成分與藥效成分不一時(shí)，所得動(dòng)力學(xué)參數(shù)將難以用作臨床用藥指導(dǎo)，在致死劑量作用下，機(jī)體已受到損害，可能對(duì)藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程產(chǎn)生較大影響，使得所得結(jié)果不能表征生理藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。
(3)藥理效應(yīng)法。該法以給藥后藥效強(qiáng)度的變化為依據(jù)，通過(guò)適當(dāng)劑量的時(shí)間-效應(yīng)曲線，進(jìn)行藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算，其消除半衰期稱為藥效半衰期或藥效清除半衰期。本法先選擇適當(dāng)?shù)乃幚硇?yīng)作為觀測(cè)指標(biāo)，得出劑量-效應(yīng)曲線、時(shí)間-效應(yīng)曲線和時(shí)間-體存藥量曲線，并據(jù)此得出藥代參數(shù)。富杭育[13]等按足趾汗腺分泌的觀察方法，應(yīng)用本法觀測(cè)大鼠麻黃湯的藥代動(dòng)力學(xué)。通過(guò)量效、時(shí)效和曲線的轉(zhuǎn)換，得體存量-時(shí)間曲線，從曲線分析屬二室模型。另外趙智強(qiáng)[14]等也報(bào)道了天麻鉤藤飲用此法所得藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。此法要求復(fù)方及其制劑藥效強(qiáng)且可逆重現(xiàn)、反應(yīng)靈敏、可定量檢測(cè)，因而限制了其應(yīng)用。
(4)微生物法。此法僅適用于具抗病原微生物作用的復(fù)方，通常用瓊脂擴(kuò)散法測(cè)得相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。它具有方法簡(jiǎn)便、操作容易、樣品用量少等優(yōu)點(diǎn)，但機(jī)體內(nèi)外抗菌效應(yīng)作用機(jī)制的差異，細(xì)菌選擇的得當(dāng)與否，可在一定程度上影響藥代參數(shù)的準(zhǔn)確性。王西發(fā)[15]等用此法測(cè)定了鹿蹄草素在兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，其選取用的是金黃色葡萄球菌為實(shí)驗(yàn)菌株，研究表明鹿蹄草素屬于二室分布模型。
4 小結(jié)及展望
近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者在中藥藥動(dòng)學(xué)研究方面進(jìn)行了大量的實(shí)踐，內(nèi)容涉及中藥生物利用度[16]、中藥毒代動(dòng)力學(xué)[17]、中藥透皮吸收藥動(dòng)學(xué)[18]、中藥時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)[19]、中藥證治藥動(dòng)學(xué)[20]、中藥活性成分在腸道的代謝處置[21]、中藥活性成分的體液濃度測(cè)定等。但因?yàn)橹兴幊煞值膹?fù)雜性、有效成分的不確定性、類似物的多樣性，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果不易重復(fù)。加之中藥配伍和中西藥結(jié)合后藥物的互相影響等使得中藥藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)展較為困難。今后尚需加強(qiáng)以下幾個(gè)方面： 轉(zhuǎn)貼于
4.1 建立中藥的指紋圖譜庫(kù)
建立中藥指紋圖譜庫(kù)，并在此基礎(chǔ)上，探討藥物吸收入血后相應(yīng)指紋圖譜峰的變化，以此為目標(biāo)，進(jìn)行藥代研究。
4.2 將中藥的藥代研究與中醫(yī)理論研究相結(jié)合
中藥研究是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下對(duì)藥物進(jìn)行的研究?？刹捎谩白C治藥動(dòng)學(xué)”的方法進(jìn)行，即研究中藥在不同證候時(shí)的藥動(dòng)學(xué)是否具有不同特征。再者還應(yīng)開(kāi)展中藥配伍后及與西藥同用時(shí)的藥動(dòng)學(xué)變化研究。
4.3 加強(qiáng)代謝物動(dòng)力學(xué)研究
許多中藥藥效成分是在體內(nèi)產(chǎn)生的，或是代謝而來(lái)，或是在腸道菌群激活下產(chǎn)生的，因此中藥代謝物動(dòng)力學(xué)研究具有重要的意義。應(yīng)進(jìn)行中藥復(fù)方代謝物的種類代謝途徑及代謝場(chǎng)所的研究，以闡明代謝物與方劑藥效的關(guān)系及代謝物的動(dòng)力學(xué)規(guī)律。
4.4 加強(qiáng)新技術(shù)的應(yīng)用
現(xiàn)代新技術(shù)將在中藥藥代研究中發(fā)揮重大作用。許多新技術(shù)如：超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細(xì)胞培養(yǎng)研究體外吸收模型等，將會(huì)為中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究提供新的技術(shù)平臺(tái)。
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篇(6)
2004年9月30日，對(duì)于國(guó)際制藥界巨頭之一的默沙東公司來(lái)說(shuō)，是個(gè)黑色的日子。這一天，該公司研發(fā)的具有消炎止痛作用的藥――萬(wàn)絡(luò)（即羅非昔布），開(kāi)始從醫(yī)院藥房里，從藥店貨柜中撤出。但是，今年2月，美國(guó)FDA專家委員會(huì)召開(kāi)聽(tīng)證會(huì)，分別以31:1和17:15的投票結(jié)果同意繼續(xù)使用塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）和羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))。
這一去一回，說(shuō)明了什么？藥學(xué)家、心內(nèi)科專家以及風(fēng)濕科專家又是如何看待這一事件的呢？我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者，乃至整個(gè)醫(yī)藥界應(yīng)該從中得到什么啟示？
事件回放
2004年8月25日召開(kāi)的第20屆藥物流行病學(xué)和治療風(fēng)險(xiǎn)處理國(guó)際會(huì)議上，萬(wàn)絡(luò)被指大劑量服用可大大增加誘發(fā)心臟病和中風(fēng)的發(fā)病幾率。
2004年9月30日，默沙東公司發(fā)表了收回萬(wàn)絡(luò)的公開(kāi)信。
2004年10月1日起，默沙東公司開(kāi)始在全球范圍內(nèi)回收治療關(guān)節(jié)炎的環(huán)氧化酶－2抑制劑――萬(wàn)絡(luò)。
隨后，國(guó)內(nèi)各大報(bào)刊爭(zhēng)相報(bào)道，同時(shí)發(fā)出有關(guān)“默沙東公司的‘萬(wàn)絡(luò)’被召回，相似的關(guān)節(jié)炎類藥物還安全嗎？”的質(zhì)疑。
2004年10月14日在北京召開(kāi)的環(huán)氧化酶－2抑制劑心血管論壇上，來(lái)自全國(guó)60多位風(fēng)濕免疫學(xué)、心血管、骨科、藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的專家，對(duì)近5年來(lái)使用環(huán)氧化酶－2抑制劑的心血管安全性研究進(jìn)行了交流和回顧。
2005年2月16日～18日，經(jīng)過(guò)3天的聽(tīng)證會(huì)，F(xiàn)DA專家委員會(huì)對(duì)環(huán)氧化酶-2抑制劑的益處和風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行了評(píng)估，并以31∶1的投票結(jié)果支持繼續(xù)使用塞萊昔布（西樂(lè)葆），而羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))的投票結(jié)果是17∶15。FDA專家委員會(huì)一致肯定了環(huán)氧化酶－2抑制劑的臨床價(jià)值，同時(shí)建議在環(huán)氧化酶-2抑制劑和傳統(tǒng)非類固醇類抗炎藥的說(shuō)明書(shū)上添加具有心血管危險(xiǎn)的警示。
藥理學(xué)家認(rèn)為萬(wàn)絡(luò)是把“雙刃劍”
中山大學(xué)藥學(xué)院教授 龍啟才
昔布類藥物雖然能強(qiáng)有力地消炎止痛，而又較少損傷腸胃和腎，但是，它們卻能增大心血管事件的危險(xiǎn)性。
一項(xiàng)為期3年的“萬(wàn)絡(luò)預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤息肉研究”，目的是為了觀察長(zhǎng)期服用萬(wàn)絡(luò)是否能預(yù)防家族性結(jié)腸直腸腺瘤息肉的發(fā)生。但是，患者在連續(xù)服用萬(wàn)絡(luò)18個(gè)月后，卻發(fā)現(xiàn)發(fā)生心血管方面的危險(xiǎn)性增加了，其中包括心臟病和中風(fēng)等嚴(yán)重疾病。在另外一項(xiàng)名為“羅非昔布與萘普生治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的上消化道毒性的比較研究”中，醫(yī)生們觀察到，8076個(gè)患者中，長(zhǎng)期服用萬(wàn)絡(luò)50毫克(每天1次)，心肌梗塞的發(fā)生率為0.4％；而長(zhǎng)期服用萘普生500毫克(每天2次)，心肌梗塞的發(fā)生率僅為0.1％。一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)的研究還表明服用萬(wàn)絡(luò)1年，心肌梗塞的發(fā)生率為0.3 ％。
為什么昔布類抗炎藥物會(huì)使發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性增大呢？這是因?yàn)槲舨碱惪寡姿庪m強(qiáng)有力地抑制了環(huán)氧化酶-2，減少了炎癥反應(yīng)，但卻相對(duì)地減弱了對(duì)環(huán)氧化酶-1的抑制作用，使保護(hù)性前列腺素和血栓素增加。這樣一來(lái)，雖減少了胃腸不良反應(yīng)，卻造成血小板聚集，形成血栓，增加了發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性。這就是為什么默沙東公司要在全球范圍內(nèi)回收萬(wàn)絡(luò)的原因。
萬(wàn)絡(luò)的自動(dòng)退出，給另一環(huán)氧化酶-2抑制藥西樂(lè)葆（塞萊昔布）讓出了更大的市場(chǎng)空間。然而，人們也提出疑問(wèn)：服用西樂(lè)葆會(huì)不會(huì)出現(xiàn)同樣的問(wèn)題呢？
西樂(lè)葆雖然和萬(wàn)絡(luò)同是昔布類藥物，但從抑制環(huán)氧化酶的藥性來(lái)看，兩藥存在著顯著的差別。萬(wàn)絡(luò)對(duì)抑制環(huán)氧化酶-2的作用是環(huán)氧化酶-1的883倍，而西樂(lè)葆只有375倍。換句話說(shuō)，萬(wàn)絡(luò)的抗炎作用比西樂(lè)葆強(qiáng)。
那么，就心血管事件不良反應(yīng)的發(fā)生而言，西樂(lè)葆是不是另一個(gè)萬(wàn)絡(luò)呢？2002年發(fā)表的一份名為“CLASS”的西樂(lè)葆治療關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期安全性研究，初步證實(shí)了西樂(lè)葆的心血管安全性。但在2005年2月出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的題為《預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤的臨床試驗(yàn)中與塞萊昔布相關(guān)的心血管事件》文章中，列舉了這樣一個(gè)事實(shí)：對(duì)2035名患者進(jìn)行了2.8～3.1年心血管事件發(fā)生率跟蹤觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每天服用西樂(lè)葆400毫克（每天2次）的671個(gè)患者中有23個(gè)發(fā)生了心血管事件(包括心肌梗塞、中風(fēng)或心力衰竭)，發(fā)生率為3.4％；每天服用西樂(lè)葆200毫克（每天2次）的發(fā)生率為2.3％，而服用安慰劑的發(fā)生率為1.0％。所以，從現(xiàn)有的臨床證據(jù)看來(lái)，只要是昔布類抗炎藥，不管是萬(wàn)絡(luò)，還是西樂(lè)葆，或是伐地昔布，只要用久了，用量過(guò)大，都不可避免地會(huì)產(chǎn)生心血管不良反應(yīng)，也再次印證了“是藥三分毒”的道理。它們就像一把“雙刃劍”一樣，關(guān)鍵在于如何合理使用。
專家簡(jiǎn)介：
龍啟才現(xiàn)任中山大學(xué)臨床藥理基地副主任。長(zhǎng)期從事藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)的教學(xué)與科研工作。承擔(dān)和參與多項(xiàng)省級(jí)以上科研課題，數(shù)十篇，曾獲省級(jí)教學(xué)研究獎(jiǎng)。
心血管專家進(jìn)言對(duì)萬(wàn)絡(luò)不必“因噎廢食”
第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心內(nèi)科教授 劉光耀
最近，關(guān)于“萬(wàn)絡(luò)事件”被各大媒體炒得沸沸揚(yáng)揚(yáng)。很多患者也來(lái)咨詢相關(guān)問(wèn)題，為此，根據(jù)我科多年的臨床經(jīng)驗(yàn)作以下的解答：
第一，風(fēng)濕性疾病急性炎癥期首選水溶性阿司匹林。
阿司匹林是一個(gè)老藥，雖然它具有胃腸道損害的危險(xiǎn)，但是，在我們臨床中發(fā)現(xiàn)，急性期使用阿司匹林仍然是最佳選擇。雖然腸溶阿司匹林可減少胃腸道反應(yīng)，不過(guò)，我們認(rèn)為，還是普通的水溶性阿司匹林在急性期減輕炎癥效果較好。
第二，環(huán)氧化酶－2抑制劑正確使用，副作用不大。
關(guān)于醫(yī)學(xué)上對(duì)服用萬(wàn)絡(luò)會(huì)發(fā)生心血管事件危險(xiǎn)的報(bào)告，也是以“長(zhǎng)期、大劑量服用”為前提的。所以，臨床上我們使用環(huán)氧化酶－2抑制劑，比如西樂(lè)葆，一般都在緩解期使用，劑量每次200毫克，每日1次，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有心血管事件發(fā)生。這說(shuō)明，只要掌握正確劑量，是可以避免心血管事件發(fā)生的。
第三，發(fā)生心血管事件是多種因素共同作用的結(jié)果，簡(jiǎn)單歸結(jié)為一種，是不科學(xué)的。
心血管事件的發(fā)生由多種原因引起，比如肥胖、冠心病等危險(xiǎn)因素。我們可以看到，生活中有很多沒(méi)有服用環(huán)氧化酶－2特異性抑制劑而發(fā)生的心血管事件，而且這個(gè)數(shù)量非常多。所以，我們不能簡(jiǎn)單以是否服用環(huán)氧化酶－2特異性抑制劑，來(lái)確定其會(huì)不會(huì)發(fā)生心血管事件，但是，我們可以要求廠家在說(shuō)明書(shū)上注明此類藥物有增加心血管的危險(xiǎn)。
所以，作為一名心血管專家，我認(rèn)為西樂(lè)葆、萬(wàn)絡(luò)等環(huán)氧化酶－2特異性抑制劑是可以使用的，關(guān)鍵是要掌握劑量和用藥時(shí)間，千萬(wàn)不能“因噎廢食”，全盤否決。
專家簡(jiǎn)介：
劉光耀 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師，現(xiàn)任第三軍醫(yī)大學(xué)專家組成員。曾任全軍心血管領(lǐng)導(dǎo)小組成員，四川省、重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)心血管內(nèi)科專委會(huì)委員。從事內(nèi)科心血管病專業(yè)臨床工作40余年，擅長(zhǎng)各種心血管疾病特別是高血壓、冠心病及風(fēng)濕病的診治，主要從事高血壓發(fā)病機(jī)制的研究。公開(kāi)發(fā)表學(xué)術(shù)論文26篇，參編專著4部。獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。
風(fēng)濕免疫專家呼吁正確認(rèn)識(shí)“萬(wàn)絡(luò)事件”
中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任 張奉春
萬(wàn)絡(luò)事件的直接原因是因?yàn)橛醒芯孔C實(shí)：環(huán)氧化酶－2抑制劑在長(zhǎng)期、大劑量服用的情況下，會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率。但是，我們不能就此否定環(huán)氧化酶－2抑制劑在臨床中消炎止痛、減少胃腸道不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)。
任何一個(gè)藥物都會(huì)有它的副作用，百年老藥阿司匹林就是一個(gè)典型的例子。從1829年首次從柳樹(shù)皮中純化出其活性成分－水楊酸，到1899年乙酰水楊酸上市，命名為阿司匹林，如今已有百多年歷史，而且其年均銷量已達(dá)15千億片。但是，就是這樣一個(gè)銷量如此巨大、歷史悠久的藥物，卻有胃腸道損傷、肝腎損害、皮疹、血細(xì)胞減少、心血管事件等等毒副作用。其中最為常見(jiàn)的是對(duì)胃腸道的損害，它可能造成患者出現(xiàn)消化不良、胃腸道黏膜糜爛、消化性潰瘍和出血，甚至因此危及生命。
雖然為了減少胃腸道副作用，人類也想到了不少對(duì)策，如用腸溶片、前體藥，或者改變給藥途徑，比如直腸給藥、餐后給藥等等。但這些方法都沒(méi)有從根本上解決阿司匹林類傳統(tǒng)非甾體藥物對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)。
直到環(huán)氧化酶－2理論的提出，人們對(duì)非甾體類抗炎藥的認(rèn)識(shí)有了第二次質(zhì)的飛躍。1999年環(huán)氧化酶－2特異性抑制劑賽萊昔布(西樂(lè)葆)、羅非昔布（萬(wàn)洛）分別上市，使更多的關(guān)節(jié)炎患者和醫(yī)務(wù)工作者看到了希望。而且大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)：與傳統(tǒng)非甾體藥物相比，環(huán)氧化酶－2特異性抑制劑不僅具有相同的療效，而且沒(méi)有明顯的胃腸道或血小板功能的變化。當(dāng)然，任何一個(gè)藥物都可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，環(huán)氧化酶－2特異性抑制劑也不例外。后期臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這類藥物所造成的心腦血管意外的危險(xiǎn)性較對(duì)照組高。不過(guò)，在我們看來(lái)，心腦血管事件多發(fā)生在一些本身存在著危險(xiǎn)因素，又長(zhǎng)期、大量服用環(huán)氧化酶－2類藥物的患者中。
所以，不管是醫(yī)務(wù)工作者，還是廣大患者都應(yīng)該認(rèn)識(shí)到：每一種藥物都有它的局限性，不能由于害怕出現(xiàn)毒副作用而鄙棄它，而應(yīng)該“揚(yáng)長(zhǎng)避短”，讓它更好地為我們服務(wù)。
但是，“萬(wàn)絡(luò)事件”給很多盲目使用非甾體抗炎藥物的醫(yī)生和患者都敲響了警鐘。
“萬(wàn)絡(luò)事件”給廣大風(fēng)濕免疫科醫(yī)生啟示――
醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)藥物特性、患者的具體情況、醫(yī)師用藥經(jīng)驗(yàn)，在眾多的非甾體類藥物中挑選出適合具體患者的藥物。而不要認(rèn)為越貴或越新推出藥物就一定越好。很多新的藥物，雖然在某些方面療效有一定優(yōu)勢(shì)，但由于用藥時(shí)間短，很多未知因素未被發(fā)現(xiàn)，因此在長(zhǎng)期使用中還可能出現(xiàn)這樣那樣的問(wèn)題。反而藥物使用時(shí)間越長(zhǎng)的，被認(rèn)識(shí)得越清楚。同時(shí)，不管是哪一種非甾體類藥物，都應(yīng)該嚴(yán)格掌握用量和使用時(shí)間，囑咐患者定期隨訪。
“萬(wàn)絡(luò)事件”給所有關(guān)節(jié)炎患者的啟示――
每一個(gè)患者，尤其是具有心血管疾病者，在向醫(yī)生訴說(shuō)病史時(shí)，不能隱瞞病情，以協(xié)助醫(yī)生選擇適合的藥物，和確定合適的劑量和使用時(shí)間。在使用藥物時(shí)，一定要緊遵醫(yī)囑，定期隨訪。不要聽(tīng)誰(shuí)說(shuō)某個(gè)新藥好，就自行服用，這有可能帶來(lái)不可彌補(bǔ)的危害。
非甾體類藥物是全世界范圍內(nèi)使用最廣泛的一類處方藥，而我國(guó)可能是世界上使用非甾體類藥物最多的國(guó)家之一，但遺憾的是，我們并沒(méi)有對(duì)萬(wàn)絡(luò)的不良反應(yīng)提出過(guò)質(zhì)疑，相反，萬(wàn)絡(luò)卻是由它的生產(chǎn)者默沙東公司主動(dòng)撤出市場(chǎng)的。雖然FDA專家委員會(huì)最近一致肯定了環(huán)氧化酶-2抑制劑的臨床價(jià)值，同時(shí)建議在環(huán)氧化酶－2抑制劑和傳統(tǒng)非類固醇類抗炎藥的說(shuō)明書(shū)上，添加心血管危險(xiǎn)的警示。但是，“萬(wàn)絡(luò)事件”卻讓我國(guó)醫(yī)藥界深刻認(rèn)識(shí)到，加強(qiáng)藥物上市后的繼續(xù)觀察，是勢(shì)在必行的。盡管我國(guó)對(duì)此已有嚴(yán)格規(guī)定，但由于種種原因，在我國(guó)目前執(zhí)行并不理想。希望能通過(guò)此次事件，提高醫(yī)生與患者的共識(shí)，加強(qiáng)對(duì)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，最大限度地避免藥物對(duì)患者的損傷。
專家簡(jiǎn)介：
張奉春 現(xiàn)任北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任，博士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)主任委員。
抗炎藥小檔案
萬(wàn)絡(luò)是抗炎藥物的一種?？寡姿幱袃纱箢悾活愂悄I上腺皮質(zhì)激素，因它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖形與“甾”（音“災(zāi)”）字相似，故叫甾體抗炎藥；另一類是沒(méi)有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，藥學(xué)上稱之為非甾體抗炎藥。羅非昔布（萬(wàn)絡(luò)）、塞萊昔布（西樂(lè)葆）、阿司匹林、消炎痛、雙氯芬酸、布洛芬（芬必得）、萘普生、保泰松、炎痛喜康、美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利等等都是非甾體抗炎藥。
非甾體抗炎藥
非甾體抗炎藥可治療風(fēng)濕性疾病和慢性炎性關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，如各種關(guān)節(jié)炎、肩周炎、網(wǎng)球肘、腰肌勞損等。也可治療局部或全身感染以及炎性疾病引起的發(fā)熱、組織腫脹和疼痛，如扁桃體炎、牙齦炎、牙周炎、呼吸道感染和泌尿系感染等等。臨床經(jīng)驗(yàn)證明，在抗感染治療的同時(shí)，合用一種非甾體抗炎藥可促進(jìn)病情改善和縮短病程。非甾體抗炎藥對(duì)痛性疾病，如手術(shù)后發(fā)熱和疼痛、癌性疼痛或神經(jīng)性疼痛、月經(jīng)痛等都有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)引起的損傷如肌肉、肌腱、韌帶等的拉傷、扭傷、挫傷和撕裂傷等也有效。另外，長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林，還可預(yù)防心和腦血管疾病患者出現(xiàn)閉塞性病變。
昔布類非甾體抗炎藥，消炎止痛的佼佼者
炎癥期，人體在環(huán)氧化酶的作用下產(chǎn)生前列腺素。在炎癥組織，前列腺素可引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應(yīng)；另一方面，在胃腸黏膜，前列腺素的增加有保護(hù)胃腸黏膜的作用。非甾體類抗炎藥主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，來(lái)減少前列腺素生成，從而減輕炎癥反應(yīng)；但減少體內(nèi)前列腺素生成后，勢(shì)必可能損傷到胃腸黏膜。20世紀(jì)90年代以來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)促進(jìn)前列腺素生成的環(huán)氧化酶有兩種亞型，一種是環(huán)氧化酶-1，是生理性酶，多分布于胃腸，可促進(jìn)保護(hù)性前列腺素的產(chǎn)生，起到保護(hù)胃黏膜和調(diào)節(jié)血小板的聚集及腎血流量的作用，有益于人體；另一種是環(huán)氧化酶-2，是病理性酶，多分布在炎癥組織，在發(fā)炎、受傷、有腫瘤生長(zhǎng)時(shí)量會(huì)增多。
傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥如阿司匹林，可同時(shí)抑制這兩種酶，故叫“非傾向性環(huán)氧化酶抑制藥”。
篇(7)
生活中，我們常見(jiàn)到不少哮喘或喘息型支氣管炎患者出現(xiàn)呼吸急促、說(shuō)話困難、缺氧時(shí)，就噴一種“平喘劑”來(lái)緩解氣喘。那么，您知道常用平喘劑萬(wàn)托林（喘樂(lè)寧）的主要成分是什么嗎？它就是沙丁胺醇。沙丁胺醇的別名特別多，除了叫喘樂(lè)寧外，又叫羥甲叔丁腎上腺素、喘特寧、舒喘靈、嗽必妥等。
4大作用，讓呼吸道通氣順暢
中山大學(xué)藥學(xué)院教授 龍啟才
人體氣道關(guān)，βM齊把關(guān)，β松，氣就順，M收，氣就緊。
人體的氣道有兩個(gè)開(kāi)關(guān)，由β2受體和M受體分別掌管。β2受體掌管氣道松弛，氣道松弛，氣就順；M受體掌管氣道收縮，氣道收縮，氣就緊。當(dāng)哮喘發(fā)作時(shí)，設(shè)法把掌管氣道松弛的開(kāi)關(guān)打開(kāi)，就能緩解哮喘。打開(kāi)開(kāi)關(guān)需要有鑰匙，能把這個(gè)開(kāi)關(guān)打開(kāi)的鑰匙就是以沙丁胺醇為代表的一類藥，這類藥就是所謂的β2受體激動(dòng)劑。
現(xiàn)在普遍認(rèn)為，支氣管哮喘是特定因素刺激下引起的一種氣道慢性炎癥性反應(yīng)。沙丁胺醇正好能針對(duì)支氣管哮喘的病理生理特點(diǎn)，起到讓氣道輕松的作用。
沙丁胺醇4大作用
松弛氣道平滑肌，解除支氣管痙攣；
抑制氣道炎性反應(yīng)；
增加氣道黏膜纖毛清除能力，增加氣道排痰作用；
改善呼吸肌收縮力和心血管動(dòng)力，降低肺動(dòng)脈高壓。
所以，以沙丁胺醇為主要成分的平喘劑可用于慢性哮喘和慢性支氣管炎的維持治療，緩解急性支氣管痙孿和預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘。
不良反應(yīng)源自不規(guī)范用藥
上海長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸內(nèi)科教授 劉忠令
張嫣是一個(gè)哮喘老病號(hào)，但她拒絕接受激素和用萬(wàn)托林維持治療，理由很簡(jiǎn)單：都說(shuō)激素副作用大，還是不用為妙；而一發(fā)作就噴萬(wàn)托林，長(zhǎng)久下去，一定也會(huì)形成依賴性。結(jié)果，她的病是越來(lái)越重，每次發(fā)作，不住上幾天院，是好不了的。
高陽(yáng)也是一個(gè)哮喘“老病號(hào)”。不光在秋冬季容易發(fā)病，平日里接觸了一些刺激物也會(huì)發(fā)病，比如花粉、海鮮，經(jīng)常突然發(fā)病。但是由于怕麻煩，他不去醫(yī)院就診，自行通過(guò)“加大劑量”來(lái)控制哮喘。這樣，堅(jiān)持了快5年。最近1年來(lái)，他發(fā)現(xiàn)，每次控制發(fā)作需要吸的次數(shù)是越來(lái)越多。他很納悶：難道自己對(duì)沙丁胺醇已經(jīng)形成依賴了嗎？
沙丁胺醇是一種強(qiáng)力支氣管擴(kuò)張劑，其作用主要針對(duì)附著在支氣管黏膜上的β2受體，是具有高度選擇性β2受體激動(dòng)劑。實(shí)際上，遵守醫(yī)囑、吸入常規(guī)劑量的沙丁胺醇是不會(huì)出現(xiàn)如茶堿類藥物所引起的不良反應(yīng)的，如面色蒼白、頭痛、心悸、心律失常、血壓增高和嘔吐等。但是，由于生活中有不少患者經(jīng)常不規(guī)范用藥，所以，臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些副作用，少數(shù)人還出現(xiàn)“依賴性”。
由于β2受體分布于骨骼肌、心臟、子宮等，故應(yīng)用沙丁胺醇可能出現(xiàn)骨骼肌震顫，但連續(xù)用藥后耐受性增加可使震顫減輕或消失。
偶爾也可看到心動(dòng)過(guò)速，大多不嚴(yán)重，少數(shù)不能堅(jiān)持用藥者可減少用量或改用其它藥物。
可抑制子宮肌肉收縮，引起難產(chǎn)。
該藥可參與糖、脂肪代謝的調(diào)節(jié)，故糖尿病、甲亢患者慎用。
該藥可影響電解質(zhì)平衡，如產(chǎn)生輕度低血鉀，長(zhǎng)期應(yīng)用者應(yīng)即時(shí)監(jiān)測(cè)血鉀等電解質(zhì)。
少數(shù)患者長(zhǎng)期使用該藥后出現(xiàn)平喘效果降低及耐藥性現(xiàn)象，應(yīng)引起重視。
近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，部分哮喘患者由于不規(guī)范用藥，盲目無(wú)限量增加平喘劑的吸量，已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)沙丁胺醇的“依賴性”和出現(xiàn)副作用。
哮喘急性發(fā)作時(shí)，需要每天不斷增加藥物的吸入量和吸入次數(shù)，才能控制病情時(shí)，多提示哮喘加重。這時(shí)不能只通過(guò)單純加大沙丁胺醇的吸入量來(lái)應(yīng)對(duì)，而應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下，遵循GINA（哮喘防治的全球創(chuàng)議）階梯治療方案(詳見(jiàn)2005年第1期《名醫(yī)談病》――編者注)，將治療從過(guò)去的僅重視急性發(fā)作期的解痙平喘轉(zhuǎn)到兼治氣道炎癥上，即長(zhǎng)期吸入激素、必要時(shí)配以沙丁胺醇類藥物。只有這樣，才能避免哮喘患者對(duì)沙丁胺醇類藥物出現(xiàn)“依賴性”。
相關(guān)鏈接
沙丁胺醇新戰(zhàn)將
――左旋沙丁胺醇
人都有一雙手，把左手和右手?jǐn)傞_(kāi)，兩只手的手指排列相同但方向相反。如果把右手比作沙丁胺醇，把左手比作沙丁胺醇在鏡子里照出來(lái)的一個(gè)鏡像，這就是新投放市場(chǎng)的左旋沙丁胺醇。左旋沙丁胺醇具有更高的療效，舒張支氣管的作用時(shí)間較長(zhǎng)，不良反應(yīng)較少。
3種劑型明白選用
中山大學(xué)藥學(xué)院教授 龍啟才
沙丁胺醇首先由英國(guó)的一家制藥公司在1969年研發(fā)并投放市場(chǎng)，以喘樂(lè)寧（Ventolin）為商品名在德國(guó)和法國(guó)上市，并在以后長(zhǎng)達(dá)36年的時(shí)間里，成為臨床上治療哮喘的一線藥物?！吨袊?guó)藥典》1995年版開(kāi)始收載了該藥的原料藥、片劑、膠囊劑及注射劑。此外，我國(guó)還將其列人國(guó)家基本藥物目錄。
經(jīng)過(guò)40余年的研究和開(kāi)發(fā)，沙丁胺醇在劑型改進(jìn)和涉及到療效的異構(gòu)體兩方面有了很大進(jìn)展。
劑型改造主要是為了讓沙丁胺醇的起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)少，讓氣道更輕松。目前除了片劑、膠囊劑及注射劑以外，還有氣霧劑、干粉劑、緩釋劑、皮膚外用和給藥栓劑等劑型。皮膚外用和給藥劑型的優(yōu)點(diǎn)是避免了沙丁胺醇在口服吸收過(guò)程中被胃、腸、肝破壞，但目前較少用。主要常用以下3種。
注射劑
特點(diǎn)：作用快。
維持時(shí)間：
不良反應(yīng)：
使用范圍：只限于用在急性發(fā)作和哮喘持續(xù)狀態(tài)，在家庭不宜應(yīng)用。
吸入給藥制劑 (包括氣霧劑、粉霧劑和吸入劑)
特點(diǎn)：作用迅速，療效顯著，使用方便，用藥量小。
維持時(shí)間：
不良反應(yīng)：
適用范圍：適用于輕、中度哮喘患者哮喘急性發(fā)作。
口服制劑(分為速釋和緩釋兩種)
速釋劑以普通片劑和膠囊劑多見(jiàn)。
特點(diǎn)：攜帶、使用方便，起效稍慢。
維持時(shí)間：
不良反應(yīng)：
適用范圍：適用于輕、中度哮喘患者。
（沙丁胺醇速釋劑在人體內(nèi)只能維持4小時(shí)，由于哮喘易在夜間發(fā)作，患者須起床服藥，這給患者帶來(lái)很大的不便。為更好地控制哮喘的發(fā)作及減輕藥物在體內(nèi)波動(dòng)所引起的不良反應(yīng)，人們開(kāi)發(fā)了沙丁胺醇的緩釋制劑。緩釋劑以片劑多見(jiàn)，能持續(xù)12小時(shí)有規(guī)則地在體內(nèi)釋放，藥效維持時(shí)間長(zhǎng)，并可降低藥物濃度波動(dòng)所帶來(lái)的不良反應(yīng)。）
綜合評(píng)定：以上3種劑型是沙丁胺醇臨床常用劑型。它們各有優(yōu)劣。比較起來(lái)吸入給藥制劑能更有效地防止氣道病理性損害，同時(shí)這種給藥方式使藥物作用在維持時(shí)間方面優(yōu)于靜脈注射給藥，在起效時(shí)間方面又優(yōu)于口服給藥。但由于吸入給藥藥效維持時(shí)間較短(不超過(guò)6小時(shí))，不方便夜間或清晨哮喘突然發(fā)作的患者使用。所以，易在夜間發(fā)作的哮喘患者，可以選用藥效維持時(shí)間長(zhǎng)的沙丁胺醇緩釋片。
沙丁胺醇?xì)忪F劑目前在臨床應(yīng)用較多，因?yàn)樗鼣y帶方便，起效快，成為控制哮喘（喘息）急性發(fā)作的常用藥。但是由于目前很多人對(duì)該藥認(rèn)識(shí)不清，造成不規(guī)范用藥。下文我們將詳細(xì)介紹如何正確使用沙丁胺醇?xì)忪F劑。
沙丁胺醇?xì)忪F劑使用指南
上海長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸內(nèi)科教授 劉忠令
第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院兒科教授 史源
哮喘患者在使用沙丁胺醇?xì)忪F劑時(shí)，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸加大劑量，同時(shí)必須注意以下幾點(diǎn)：
掌握正確的使用時(shí)機(jī)和方法
沙丁胺醇?xì)忪F劑主要用于輕、中度哮喘患者哮喘急性發(fā)作時(shí)。方法是在使用前先充分搖勻藥液，將接口端放入雙唇間，在深吸氣開(kāi)始的同時(shí)按壓氣霧器頂部，使其噴藥，隨吸氣將藥粒深深吸入，吸完后盡可能屏住呼吸數(shù)秒鐘（最好是10秒），隨后再呼吸。每次吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑1～2噴（0.1毫克～0.2毫克），每日3～4次。如果用藥間隙發(fā)生咳、喘，可以臨時(shí)補(bǔ)吸2噴。
緩解期不宜使用
在沒(méi)有咳、喘表現(xiàn)的臨床緩解期的哮喘患者，不主張繼續(xù)使用該藥。對(duì)于部分頑固性哮喘患者，在緩解期的初期可在醫(yī)生的指導(dǎo)下繼續(xù)使用一段時(shí)間沙丁胺醇?xì)忪F劑，以便達(dá)到滿意的療效。此時(shí)，沙丁胺醇的每次用量和每天吸入次數(shù)都可以適當(dāng)減少。
預(yù)防用藥要有針對(duì)性
有患者在使用沙丁胺醇?xì)忪F劑時(shí)，喜歡擅自將其用于預(yù)防用藥。這是不正確的。沙丁胺醇?xì)忪F劑只有在某些特定情況或人群中，才能作為預(yù)防用藥。比如運(yùn)動(dòng)性哮喘患者，他們?cè)诮?jīng)過(guò)一定量活動(dòng)后，通常會(huì)出現(xiàn)急性短暫的小氣道狹窄，表現(xiàn)為哮喘發(fā)作，大多數(shù)在休息后可自行緩解。因此，此類患者在運(yùn)動(dòng)前可預(yù)先吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑，以預(yù)防或減輕哮喘發(fā)作。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)吸入沙丁胺醇能預(yù)防由于蜂窩煤燃燒產(chǎn)生的二氧化硫所引起的哮喘發(fā)作。
不能無(wú)限量增加劑量
哮喘急性發(fā)作患者，如果在常規(guī)劑量（每次2噴，每日3～4次）仍未達(dá)到滿意控制，最好在醫(yī)生指導(dǎo)下適當(dāng)增加吸入劑量和次數(shù)，如每次吸入3～4噴，每天4～6次。效果不明顯者應(yīng)立即到醫(yī)院就診，分析未能控制的原因，聯(lián)合加用其他有效藥物。
兒童哮喘患者使用須知
推薦劑型：氣霧劑。
氣霧吸入，每次1～2噴，必要時(shí)每4小時(shí)重復(fù)1次，但24小時(shí)內(nèi)不宜超過(guò)6～8次。
兒童使用方法：由于小兒通常不能以高速氣流來(lái)吸藥，亦不會(huì)屏氣，無(wú)法配合，使只有9％～10％的藥物到達(dá)支氣管，不能達(dá)到預(yù)期療效。為此，可以在氣霧器的口器上接一個(gè)貯霧罐，以改善藥物的遞送，使氣霧劑在貯霧罐中保持懸浮狀態(tài)25～30秒，隨患兒持續(xù)地吸氣和呼氣，進(jìn)入呼吸道。經(jīng)檢測(cè)加用貯霧罐，可增加12％～15％藥物到支氣管內(nèi)。如果沒(méi)有貯霧罐，可以將一次性紙杯杯底挖個(gè)小洞，以代替貯霧罐。
不推薦長(zhǎng)期使用。
警惕孩子出現(xiàn)肌肉震顫，一般不需要特殊處理，如果不良反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)，應(yīng)考慮停藥。
老年哮喘患者使用須知
推薦劑型：氣霧劑。
氣霧吸入常規(guī)是每次1～2掀，必要時(shí)每4小時(shí)重復(fù)一次，但24小時(shí)內(nèi)不宜超過(guò)6～8次。
合并有心臟病時(shí)，該藥不能與β受體拮抗劑合用，如心得安、倍他樂(lè)克等。
對(duì)于伴有冠心病、高血壓、心功能不全、心律失常的老年哮喘患者，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下減量使用。用藥期間加強(qiáng)對(duì)心率、心律、血壓等進(jìn)行觀察，以便及時(shí)處理，防止意外。
孕婦哮喘患者使用須知
孕婦在妊娠期間可以使用沙丁胺醇；但分娩時(shí)不能使用沙丁胺醇類藥物。
推薦劑型：氣霧劑。
氣霧吸入，每次2噴，4～6小時(shí)1次，但24小時(shí)內(nèi)不宜超過(guò)6～8次。
哮喘控制后可停用或改為必要時(shí)使用。
對(duì)胎兒影響小，可完全恢復(fù)。
大劑量使用有導(dǎo)致畸胎可能。
用藥答疑
問(wèn)：為什么兒童推薦使用氣霧劑？
史教授：沙丁胺醇在兒童中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是肌肉震顫，多發(fā)于四肢和面頸部骨骼肌。輕者感到不舒服，重者可影響生活和學(xué)習(xí)?？诜扯“反汲霈F(xiàn)不良反應(yīng)比較常見(jiàn)，約有30％患兒可能存在不同程度的肌肉震顫。另外，由于口服要在血藥濃度達(dá)到有效水平時(shí)方能發(fā)揮作用，這對(duì)心臟有一定不良影響。因此，推薦使用沙丁胺醇?xì)忪F劑。
問(wèn)：兒童使用沙丁胺醇除了造成肌肉震顫以外，還有哪些副作用？
史教授：極少數(shù)患兒可有惡心、頭痛、臉潮紅、心悸等。過(guò)量應(yīng)用時(shí)或與糖皮質(zhì)激素合用時(shí)，有可能引起低血鉀癥，從而導(dǎo)致心律失常。必要時(shí)應(yīng)補(bǔ)充鉀鹽（如口服氯化鉀）。有嚴(yán)重副作用時(shí)應(yīng)停用。
問(wèn)：使用沙丁胺醇時(shí)需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)嗎？
史教授：沙丁胺醇的安全性遠(yuǎn)較異丙腎上腺素與氨茶堿等其他控制哮喘的藥物為好。用藥過(guò)程中不須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。
問(wèn)：為什么妊娠時(shí)可以使用沙丁胺醇，而分娩時(shí)不能使用？
劉教授：因?yàn)榉置鋾r(shí)使用沙丁胺醇可抑制子宮收縮，影響孕婦分娩，造成難產(chǎn)，故孕婦哮喘患者應(yīng)在分娩前停用該藥。
問(wèn)：孕婦使用沙丁胺醇對(duì)胎兒有何影響？
劉教授：孕婦使用沙丁胺醇類藥物，可能引起胎兒心動(dòng)過(guò)速、低血壓和肌肉震顫，但為時(shí)較短，并且可完全恢復(fù)，所以不必緊張。
專家簡(jiǎn)介
龍啟才 教授?，F(xiàn)任中山醫(yī)科大學(xué)臨床藥理基地副主任。長(zhǎng)期從事藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)的教學(xué)與科研工作。承擔(dān)和參與多項(xiàng)省級(jí)以上科研課題，數(shù)十篇，曾獲省級(jí)教學(xué)研究獎(jiǎng)。
劉忠令 上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸內(nèi)科教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，1992年起享受國(guó)務(wù)院特殊津貼?，F(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會(huì)上海呼吸學(xué)會(huì)顧問(wèn)委員，多種學(xué)術(shù)期刊編委，主編及參編專著20余部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文70余篇。經(jīng)40余年醫(yī)療實(shí)踐，在呼吸疾病疑難病癥的診治尤其是在氣道狹窄的治療方面形成特色。
